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Atrofia muscular espinal

Atrofia Muscular Espinal (AME)

Folletos web

Por. QFB Sergio A. Salazar Lozano M en C
03 de Junio 2022

La atrofia muscular espinal (AME) es un desorden autosómico recesivo caracterizado por debilidad y atrofia muscular resultado de la degeneración progresiva y la pérdida irreversible de las células del asta anterior en la médula espinal (es decir, las neuronas motoras inferiores) y los núcleos del tronco encefálico. La AME es de evolución gradual y puede iniciar tan temprano como antes del nacimiento o tan tarde como hasta la edad adulta. La debilidad es simétrica y proximal a distal, por lo que el paciente desarrolla una parálisis progresiva de extremidades y tronco con atrofia muscular. A pesar de que la AME abarca un continuo desde cuadros muy tempranos y sumamente severos, hasta cuadros más tardíos y menos severos (y tratables), existe una clasificación clínica que tipifica las AME en aparición y severidad decreciente de 0 a 4. Sin tratamiento, estos pacientes tienen dificultad para aumentar de peso y presentan retraso del crecimiento, enfermedad pulmonar restrictiva, escoliosis y contracturas articulares.

Atrofia muscular espinal

La AME es producida por defectos en el gen nombrado neurona motora de supervivencia (SMN). En el genoma humano existen dos versiones de éste gen: SMN1 y SMN2. Más del 95 % de los pacientes con atrofia muscular espinal tienen una alteración homocigota en el gen SMN1 en el cromosoma 5q11.2-13.3, causada por mutación, deleción o reordenamiento. Sin embargo, todos los pacientes con atrofia muscular espinal retienen al menos 1 copia del altamente homólogo gen SMN2, que también se transcribe y genera el 10 % de la cantidad de proteína SMN de longitud completa frente a SMN1. SMN2 cambia solo en 5 nucleótidos con respecto a SMN1, uno de éstos cambios se encuentra en el exón 7 del gen y es responsable de generar en la mayoría de los transcritos un procesamiento alternativo de este exón que se refleja en la proteína disfuncional SMN producida. No se han encontrado pacientes doblemente mutados, es decir, mutados en SMN1 y SMN2, lo que se sugiere que este genotipo es letal.

El 98.2% de los pacientes con AME poseen una deleción del gen SMN1. Los pacientes homocigotos para deleción del gen SMN1 presentan cuadros clínicos muy diversos, lo que sugiere la interacción con genes modificantes que provocan heterogeneidad clínica. Como es de esperarse en un trastorno genético con las complejas características ya mencionadas, para AME no existe una correlación genotipo-fenotipo. Solo puede decirse que en la mayoría de los casos con alta expresión de SMN2 suavizan el fenotipo del paciente, por lo que la proteína SMN de SMN2 modifica parcialmente la clínica.

Ya que la AME se hereda de forma autosómica recesiva, cada embarazo posee aproximadamente un 25 % de posibilidades de producir un hijo afectado, aproximadamente un 50 % de posibilidades de producir un portador asintomático y aproximadamente un 25 % de posibilidades de producir un hijo no afectado que no sea un portador. Alrededor del 2% de los individuos afectados tienen una mutación SMN1 de novo en un alelo (por eso el uso de “aproximadamente” en las probabilidades de herencia), esto debido a una inestabilidad en la región 5q13. Al presentarse una mutación de novo en la célula germinal de un progenitor sano no portador, un análisis familiar resultará en que solo uno de los padres es portador de una variante SMN1 y, por lo tanto, los hermanos y el resto de la descendencia futura no tienen o tendrán un mayor riesgo de AME.

El Dogma Central de la Biología Molecular reza que la información genética se encuentra contenida en el DNA, por medio del proceso de transcripción esta información es llevada a RNA y gracias al proceso de traducción esta información es utilizada para producir Proteínas. Los genes se encuentran contenidos en el DNA y son modulares, es decir, están compuestos por intrones (secuencias espaciadoras) y exones (secuencias que efectivamente codifican en última instancia para la producción de una sección de una proteína). Los intrones deben ser eliminados en un procesamiento posterior a la transcripción, pero anterior a la traducción al que llamamos Corte y Empalme, porque se cortan los intrones y posteriormente se unen los extremos finales con iniciales de exones contiguos (siendo muy precisos, el proceso de Corte y Empalme inicia muy poco después del inicio de la transcripción, incluso antes de que ésta termine ya se están eliminando intrones). Este procesamiento es llevado a cabo por una maquinaria molecular que combina RNA y proteínas y que llamamos espliceosoma (esta maquinaria molecular es compleja y enorme, su tamaño es aún mayor que el del ribosoma). El espliceosoma ubica el inicio y la terminación de un intrón en base a secuencias consenso que identifica. Los intrones habitualmente inician con un dinucleótido GU y terminan con un dinucléotido AG, mismas secuencias que el espliceosoma identifica y utiliza como guía para llevar a cabo su trabajo (corta justo antes de “G” en GU y justo después de “G” en AG). Como ya ha sido indicado, SMN2 es casi idéntico a SMN1; SMN2 difiere importantemente en que presenta un cambio, una C por una U seis nucleótidos al inicio del exón 7. Esta mutación debería ser silenciosa, es decir, no debería provocar un cambio en la traducción de la proteína, ya que el codón original UUC (de SMN1) codifica para fenilalanina, pero –gracias a la degeneración del código genético- también lo hace el codón UUU (de SMN2), sin embargo, esta UUU, tan cerca del inicio del exón, funciona como un motivo que suprime el sitio de corte y empalme (un motivo es una secuencia corta o estructura pequeña sabidamente funcional o estereotípica). A esta altura debemos recordar que existen secuencias en el genoma que son potenciadoras de corte y empalme y son reconocidas por las proteínas de repetición de serina-arginina (SR, por sus siglas en inglés) y secuencias que silencian sitios de corte y empalme y son reconocidas por las proteínas de partículas de ribonucleoproteína heterogénea nuclear (hnRNP, por sus siglas en inglés). Así, el 90% de SMN2 no contiene al exón 7 y, por lo tanto, es no-funcional (por eso, a pesar de ser casi idéntico en secuencia a SMN1, SMN2 no puede sustituir la función de SMN1 y mutaciones en SMN1 son determinantes para padecer AME).

Atrofia muscular espeinal

La acción de este espliceosoma además permite a un solo gen producir más de una proteína por medio de un proceso llamado Corte y Empalme Alternativo (dependiendo de si además de los intrones se elimina algún o algunos exones). Esta propiedad permite la producción de proteínas levemente diferentes o, lo que conocemos como, isoformas. La actividad de estas proteínas tiende a empalmarse, pero poseen propiedades distintivas y su expresión está relacionada al linaje celular que las produce (en última instancia, a los factores de transcripción que en ese linaje prevalezcan).

El RNA en las células eucariotas, se encuentra de muchas formas unido a proteínas, a estos complejos se les denomina ribonucleoproteínas (RNP). Las ribonucleoproteínas pequeñas nucleares (snRNP, por sus siglas en inglés) del espliceosoma son componentes de la maquinaria de procesamiento de RNA mensajero (mRNA) en el núcleo celular. Apenas se importan las snRNP’s al núcleo, éstas se acumulan en los Cuerpos de Cajal (CB, por sus siglas en inglés). Posteriormente las snRNP’s pasarán a formar parte de las manchas de Corte y Empalme en el núcleo. Las snRNP’s se encuentran compuestas por una o dos moléculas de RNA pequeñas nucleares (snRNA, por sus siglas en inglés) unidas a un conjunto de proteínas. Son los snRNA’s los componentes funcionales más importantes de la maquinaria de procesamiento de mRNA (más importantes que las snRNP’s). Los snRNA involucrados en el Corte y Empalme son U1, U2, U4, U5 y U6 (U3 es un RNA nucleolar pequeño [snRNA, por sus siglas en inglés], no un snRNA), los cuales, además de estar unidos a los snRNP, también se encuentran unidos a un juego de siete proteínas – SmB/B′, SmD1, SmD2, SmD3, SmE, SmF y SmG (como ya se dijo, el espliceosoma es una maquinaria molecular compleja, además de los cinco snRNA’s, éstos se encuentran asociados a 41 proteínas adicionales y también participan 70 proteínas más conocidas como factores de corte y empalme, finalmente, aproximadamente 30 proteínas más con diversas funciones relacionadas con la expresión génica también se asocian a este complejo). Estas siete proteínas se ensamblan para formar un anillo que rodea una secuencia rica en uridina de los snRNA’s (con excepción de U6) denominada sitio Sm. La secuencia del sitio Sm es 5′-AUUU/CUUG-3′ y es común en muchos RNA’s. Para que dentro de la célula se puedan ensamblar los núcleos de Sm en snRNA’s, es necesaria la acción del complejo SMN en el citoplasma. Cuando el complejo es importado al núcleo éste se acumula en estructuras denominadas gemas (las gemas se encuentran íntimamente relacionadas con los CB). El complejo SMN contiene al menos otras siete proteínas conocidas como Gemins 2 a 8. Por supuesto, los niveles reducidos de proteínas SMN observados en la AME provocan que haya muy pocos ensamblados sobre el núcleo Sm y las células nerviosas motoras en humanos parecen ser altamente sensibles a bajos niveles (requieren de concentraciones muy cercanas a las normales para funcionar óptimamente con poca tolerancia a los niveles reducidos), por lo que degeneran.

La AME es un desorden provocado por mutaciones en SMN1, donde SMN2 puede modificar su fenotipo de forma limitada. Es probable que otros genes modifiquen aún más la clínica específica de cada paciente. Habiendo mencionado que la clasificación clínica no tiene una correspondencia con resultados genéticos del paciente, los cuadros clínicos reconocidos y su pronóstico se resumen a continuación.

En AME 0 se presenta con debilidad severa, arreflexia, hipotonía y dificultad respiratoria al nacer. La madre gestante en el último trimestre puede notar disminución de los movimientos intrauterinos, además de que el feto puede desarrollar contracturas articulares y disminución en la comunicación interarticular. El neonato AME 0 presenta compromiso/insuficiencia respiratoria grave y, con apoyo, puede llegar a sobreviven alrededor de seis meses. En su vida, el bebé no alcanza ningún hito del desarrollo.

El AME I se manifiesta como debilidad marcada y regresión del desarrollo motor antes de los seis meses de edad. En promedio, los síntomas inician a los 2 meses y medio y su expectativa de vida es de 8 a 10 meses sin atención y de 24 meses con apoyo. Los bebés pueden adquirir control de su cabeza y capacidad para rodar, sin embargo tras lograr estos hitos pierden esta capacidad. Solo si se les apoya, los niños afectados logran sentarse. No obstante, la expresión facial del bebé habitualmente es normal. El bebé manifiesta dificultades variables para succionar y deglutir, reflejos tendinosos profundos reducidos o ausentes y un tono muscular deficiente. La debilidad de los músculos respiratorios intercostales con preservación relativa de la musculatura del diafragma conduce a un tórax característico en «forma de campana» y respiración paradójica (respiración abdominal). El diafragma no se ve afectado hasta el final de la evolución de la enfermedad.

El AME II por lo general se manifiesta entre los 6 y los 12 meses de edad y su expectativa de vida, aunque variable, puede ser de hasta adulto joven. El tono muscular en estos pacientes es también deficiente. Los infantes con AME II pueden alcanzar los hitos motores lentamente hasta los cinco años. El hito motor máximo alcanzado es la capacidad de sentarse de forma independiente, ninguno es capaz de pararse o caminar de forma independiente. Los individuos afectados luego tienen una disminución lenta en la función motora y, en promedio, pierden la capacidad de sentarse de forma independiente a mediados de la adolescencia.

La AME III normalmente se manifiesta después de los 18 meses de edad, a menudo en la infancia, aunque en ocasiones, hasta en la adolescencia. Las piernas se ven más gravemente afectadas que los brazos. Los pacientes caminan de forma independiente, en un inicio, pero eventualmente la debilidad de los músculos proximales puede provocar caídas más frecuentes o problemas para subir y bajar escaleras. Con el tiempo, los individuos afectados se ven obligados a utilizar una silla de ruedas. Los pacientes sufren de escoliosis por la debilidad de los músculos espinales.

La AME IV normalmente se presenta con debilidad muscular en la segunda o tercera década de la vida. Existe un patrón específico de compromiso muscular, con debilidad que afecta de manera desproporcionada a los deltoides, tríceps y cuádriceps. Puede haber una pérdida de los reflejos rotulianos, con conservación de los reflejos tendinosos profundos en las extremidades superiores y el tendón de Aquiles. Si se produce pérdida de la deambulación, puede ser después de la quinta década de vida. La esperanza de vida es normal. AME IV es la forma menos común de AME y afecta a menos del 5% de las personas con AME.

Atrofia muscular espeina

-Tipo de muestra: sangre seca en papel filtro. -Tiempo de entrega: 10 día hábiles. -Puede solicitarse como: (1) estudio individual y (2) forma parte del Tamiz Metabólico Neonatal IV.

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