COVID-19 y Enfermedad Severa Tipo Kawasaki

Se reportan casos en menores con COVID-19 un síndrome que se asemeja a la enfermedad de Kawasaki

En mayo de 2020 ha empezado a reportarse en menores con COVID-19 un síndrome que asemeja cercanamente a la enfermedad de Kawasaki en su forma severa. Este es un asunto que debe preocuparnos a los profesionales de la salud, especialmente a los pediatras, y a los padres de familia, que debemos estar muy atentos de nuestros hijos. Estos reportes dejan claro que estas complicaciones no son comunes, pero el hecho que sean posibles, por su gravedad, deben instarnos a estar informados y preparados. Es por esto que en esta sección comenzaremos por explicar la compleja –y aun incompletamente comprendida- enfermedad de Kawasaki, antes de describir los primeros reportes al respecto.

La enfermedad de Kawasaki se presenta como un ataque agudo y febril de afección mucocutánea que se acompaña de inflamación de los ganglios linfáticos cervicales de bebés e infantes.

Las características más importantes que se observan en esta enfermedad son fiebre que persiste por al menos 5 días, congestión bilateral de las conjuntivas oculares, enrojecimiento de los labios y la cavidad oral, protuberancia de las papilas de la lengua (que asemeja la superficie de una fresa), una infección difusa de la oro y nasofarínge, exantema polimórfico, edema o eritema de las extremidades periféricas y una linfoadenopatía cervical aguda no purulenta.

Esta enfermedad la describió Tomizaku Kawasaki en Japón por primera vez en 1967, pero había sido seis años antes, en 1961 que este pediatra había atendido a su primer paciente con esta afección. Transcurrió un año para que Kawasaki tuviera la oportunidad de atender a su segundo paciente con este problema de salud. En esta ocasión reflexionó al respecto y se percató que lo que estaba viendo eran casos de una enfermedad que no había sido descrita antes en Japón (y dicho sea de paso, en el mundo). Para Kawasaki, esta dolencia parecía ser pasajera, benigna y libre de secuelas, pronto caería en cuenta de su equivocación.

En 1965 el Dr. Noboru Tanaka realizó una autopsia en un niño que contaba con un diagnóstico previo de enfermedad de Kawasaki (en aquel entonces denominada síndrome mucocutáneo ocular). Este niño había tenido una muerte repentina y al momento de la autopsia, el doctor Tanaka observó una trombosis arterial coronaria, algo que hoy sabemos es una de las serias complicaciones de esta enfermedad. Resultó que otro médico, el Dr. Takajiro Yamamoto, desde finales de los 50’s se encontraba ya coleccionando casos de Kawasaki y llegó a las mismas conclusiones, a saber, existían complicaciones cardiacas asociadas al enfermedad de Kawasaki. Yamamoto encontró en uno de sus pacientes un ritmo cardiaco acelerado relacionado con insuficiencia cardiaca congestiva y en otros electrocardiogramas anormales.

En 1970 se realizó la primera encuesta nacional epidemiológica de enfermedad de Kawasaki en Japón. Como resultado de esta encuesta se clarificó la complicación cardiaca como secuela de la vasculitis severa en pacientes con enfermedad de Kawasaki. Solo para disipar cualquier duda al respecto, los pacientes con enfermedad de Kawasaki inequívocamente presentan una inflamación de los vasos sanguíneos, especialmente de las arterias, entre ellas, las arterias coronarias. Las arterias coronarias son vasos sanguíneos que desembocan en el tejido cardiaco, bañándolo de sangre rica en oxígeno y nutrientes, compromisos en su flujo de sangre lógicamente resultan en hipoxia celular en el tejido cardiaco.

A inicios de los 70’s, dos jóvenes pediatras en los Estados Unidos, las doctoras Marian Melish y Raquel Hicks reconocieron el enfermedad en algunos pacientes asiáticos, principalmente con padres de origen japonés. Otros hallazgos patológicos en autopsias realizadas en niños siguieron desvelando minucias de esta dolencia.

Hoy sabemos que del 20 al 25% de los niños que padecieron enfermedad de Kawasaki desarrollan como secuela de la vasculitis, aneurismas en arterias coronarias.

Un aneurisma es un proceso patológico en el que se forma una protuberancia, en este caso, usualmente en la pared de una arteria. Esta protuberancia se forma porque la pared arterial se debilita en esa sección, lo que la vuelve propensa a sufrir una ruptura, las consecuencias de esta ruptura, como se pueden imaginar, son fatales. Aproximadamente el 20% de los niños que desarrollan lesiones coronarias eventualmente terminarán con estenosis arterial coronaria, es decir, el adelgazamiento de la luz coronaria que compromete el flujo sanguíneo al corazón. Esto es serio, dependiendo de la gravedad de la estenosis, el niño o adolescente puede sufrir de angina de pecho (o dolor en el corazón), disnea (o falta de aire) o hasta un infarto agudo al miocardio.

Covid-19 y Enfermedad de Kawasaki

El curso natural de la enfermedad de Kawasaki es dividido por estadios. El primer estadio abarca desde el inicio de los síntomas hasta el día 9 y en él se observa una vasculitis de pequeñas arterias. La inflamación de diversos tejidos cardiacos también se observa: pericarditis, miocarditis, inflamación del conducto atrioventricular y endocarditis con valvulitis. El segundo estadio comprende los siguientes 12 a 25 días, en los que el paciente desarrolla pan-vasculitis de arterias musculares y trombosis. Es en este estadio en el que se pueden formar los aneurismas y por supuesto continúan las distintas inflamaciones al tejido cardiaco acompañadas de vasculitis. El tercer estadio dura de 28 a 31 días y durante este se presenta una proliferación de las células musculares lisas de las arterias coronarias y otras arterias de tamaño mediano. También este es el periodo en el que la inflamación aguda de la microvasculatura desaparece. Finalmente, en el cuarto estadio, que ocurre tras 40 días del inicio de los síntomas, se produce la cicatrización de arterias con estenosis concomitante.

Hoy tenemos muy claro que en la enfermedad de Kawasaki existe una inmunomodulación aberrante con características típicas que de manera muy resumida intentaré exponer. Una característica típica de este estado inmune patológico es una depleción en sangre circulante de linfocitos CD8+, es decir, del brazo del sistema inmune celular citotóxico. Estos linfocitos literalmente matan las células infectadas, por ejemplo, por un virus. Así, esta respuesta parecería encontrarse mermada en pacientes con enfermedad de Kawasaki (enfatizo “parecería”, pues, como veremos, los encontraremos activos en ciertos sitios). Al mismo tiempo, los linfocitos B son estimulados a producir inmunoglobulinas (mejor conocidas como anticuerpos), pero –en la enfermedad de Kawasaki- lo hacen de forma inespecífica. Normalmente en una infección los linfocitos B entran en una competencia en la que producirán una diversidad de anticuerpos enorme, pero solo aquellos que producen anticuerpos con especificidad contra el agente patógeno particular serán los que recibirán retroalimentación positiva para expandir su linaje y reinar momentáneamente en la respuesta inmune mientras dure la estimulación (es decir, la presencia del agente patógeno). Por lo tanto, en la enfermedad de Kawasaki existe una producción preponderante de anticuerpos inespecíficos, lo que es una respuesta descarriada del sistema inmune.

Adicionalmente, se encuentra bien documentado que en la enfermedad de Kawasaki existe una tormenta de citosinas, es decir, una cascada de producción de citosinas exagerada a un estímulo –habitualmente infeccioso- que provoca una serie de respuestas patológicas en el organismo. Las citosinas son proteínas producidas por linfocitos CD4+ (también conocidos como linfocitos cooperadores, por su papel como orquestadores de la respuesta inmune) y algunas otras células y su función es mediar respuestas intercelulares, por ejemplo, activar a los linfocitos B y a los macrófagos (células especializadas en engullir y digerir células infectadas por algún agente patógeno). De este modo, las citosinas proveen información a las células inmunes que les llevan a reaccionar de cierto modo; las células estimuladas se expanden en número y toman un papel preponderante en la respuesta, sobre todo, antiviral. Las respuestas inducidas por citosinas son predominantemente locales, pero, al ser mediadores solubles, su efecto puede extenderse a lo largo del cuerpo.

En la tormenta de citosinas, la activación de macrófagos puede desencadenar en hemofagocitosis anormal, en donde los macrófagos activados fagocitan (engullen y digieren) eritrocitos, leucocitos, plaquetas y sus precursores. Esta respuesta es típica del síndrome de activación de macrófagos, en donde desmedidamente se activan y proliferan linfocitos T y macrófagos. Estos macrófagos activados hemofagocitan en distintos sitios como médula espinal, nódulos linfáticos, bazo, hígado, pulmones y piel. En la enfermedad de Kawasaki, así como en otras dolencias donde se desencadena una cascada de citosinas, la identificación de una depleción de plaquetas sirve para medir hemofagocitosis. De hecho, una caída de plaquetas en pacientes con enfermedad de Kawasaki posee un valor predictivo negativo.

Por supuesto, como ocurre regularmente para fenómenos complejos como la enfermedad de Kawasaki, un componente genético es prácticamente indispensable. No todos los niños parecen ser igualmente propensos a desarrollar la enfermedad y existen diferencias muy significativas entre países en cuanto a la incidencia de esta dolencia. La genética subyace a la bioquímica y a la inmunología y en este sentido, algunas avenidas de investigación han dado frutos. Grosso modo, las células inmunes parecen ser estimuladas por algún agente patógeno que intensifica la producción de unos receptores embebidos en la membrana celular denominados receptores tipo Toll. Estos receptores se unen a un antígeno, es decir, a una molécula extraña para el organismo que en este caso se encuentra fuera de la célula y esta unión, a través del reclutamiento de proteínas citoplasmáticas que pasan al núcleo celular, lleva a la estimulación de genes para citosinas, enzimas y otras proteínas relacionadas con la respuesta inmune. Entre los genes expresados se encuentran aquellos involucrados en la producción de una familia de moléculas denominadas moléculas de adhesión celular. Estas moléculas promueven la adhesión de célula a célula, en este caso, la adhesión de células efectoras inmunes con las paredes arteriales. Sobra decir que estas células efectoras se encuentran primadas para dañar, en este escenario, a la pared arterial.

El daño endotelial también puede provenir de anticuerpos dirigidos contra estas células y de participación concomitante del factor de crecimiento endotelial vascular, que estimula la vasodilatación.

Se ha observado en autopsias, que en las lesiones provocadas por la vasculitis se encuentran células plasmáticas productoras de anticuerpos IgA junto con monocitos/macrófagos y linfocitos T CD8+. Las células plasmáticas son linfocitos B que han madurado y migrado a la médula espinal y ahora secretan anticuerpos específicos. Las células plasmáticas son parte esencial de la memoria inmune, son de hecho, la memoria inmune humoral. La inmunoglobulina A (IgA) es un tipo especial de anticuerpo, cuya molécula es dimérica (i.e., está formada por dos subunidades iguales) y es la respuesta inmune humoral desplegada en las mucosas del cuerpo. Estas células plasmáticas también se infiltran en órganos como el riñón, el páncreas y los bronquios. Aparentemente un agente patógeno, probablemente un virus, que entra vía las mucosas estimula una respuesta IgA, pero el rol de estas células en estos tejidos internos es aún desconocido. Ganglios linfáticos adyacentes a las mucosas probablemente sean estimulados a producir estas células plasmáticas productoras de IgA que salen a circulación y se estacionan en las arterias coronarias y los órganos.

También se ha estudiado que infecciones intestinales por cocos Gram positivos con actividad de superantígenos y bacterias Gram negativas que producen proteína de choque 60 inducen una producción de citosinas inflamatorias en muchos pacientes pediátricos con enfermedad de Kawasaki. Los superantígenos son antígenos con capacidad para estimular fuertemente a los linfocitos T, de hecho, son capaces de estimular hasta al 30% de ellos. La estimulación por superantígenos promueve la liberación, por parte de los

linfocitos T, de las citosinas inflamatorias interleucina-2 (IL-2), factor de necrosis tumoral (TNF) e interferón-g (IFN-g). Estas citosinas poseen múltiples funciones, una de las cuales es la activación de los monocitos/macrófagos. Por otro lado, la proteína de choque 60 es una proteína que bacterias producen en estados de estrés (e.g., por calor), para aumentar su tolerancia, en este caso, la función de esta proteína es ser chaperona, es decir, asegurarse de que proteínas bacterianas se plieguen de forma correcta. Esto parece indicar que efectos conjuntos de más de un agente patógeno actuando al unísono podrían disparar este mal.

En la enfermedad de Kawasaki también se encuentra involucrado el inflamasoma. El inflamasoma es un conjunto de proteínas entre las que se encuentran los receptores tipo NOD (dominio de oligomerización nucleotídica), unas proteínas citoplasmáticas que reconocen  patrones moleculares asociados a daño (DAMPs) y patrones moleculares asociados a patógeno (PAMPs). Los DAMPs y los PAMPs son moléculas que no deben encontrarse en presencia de receptores tipo NOD, para ellos esto señaliza la necesidad de producir una respuesta inflamatoria que destruya y repare. Este mecanismo es parte del sistema inmune innato. La activación de uno de los receptores tipo NOD, NLRP-3, lleva a la oligomerización del mismo con una proteína adaptadora y una forma inactiva de una enzima caspasa, en este caso, la caspasa-1. Una vez activada la caspasa-1, esta corta al precursor de la citosina interleucina-1β (IL-1β) e interleucina-18 (IL-18) y las activa. La IL-1β activada provoca fiebre e inflamación. Este complejo completo de moléculas y adaptadores es de lo que está compuesto el inflamasoma. Este proceso requiere de señalización intracelular por calcio, en este sentido, polimorfismos genéticos en el gen que codifica para el inositol trifosfato 3-cinasa C (ITPKC), que es una enzima de señalización en el inflamasoma, se encuentran asociados a la enfermedad de Kawasaki. Aquellos genotipos asociados a mayores niveles de Ca²⁺ intracelular (e.g., rs28493229) conllevan mayor producción de IL-1β e IL-18, lo que se encuentra implicado en un riesgo elevado de que falle el tratamiento de niños con enfermedad de Kawasaki.

En el laboratorio, marcadores afectados por el enfermedad de Kawasaki son; enzimas hepáticas elevadas (transaminasas); linfopenia, leucocitopenia y trombocitopenia; fibrinógeno elevado; IL-2Rα, IL-18 e IL-6 séricas elevadas; hiperferritinemia; y dímero-D elevado. Por supuesto, marcadores inespecíficos de inflamación como la proteína C reactiva y la velocidad de eritrosedimentación también se encontrarán elevados y prolongados, respectivamente.

El 13 de mayo del 2020 se publicó un artículo en la revista The Lancet en el que se describe que en la provincia italiana de Bergamo, una población especialmente afectada por la epidemia de SARS-CoV-2, se registró un brote de enfermedad de Kawasaki. Los investigadores trabajaron con todos los casos de enfermedad de Kawasaki de los últimos 5 años y los dividieron como pre-inicio de la epidemia y pos-inicio de la epidemia. El grupo pre-inicio estuvo compuesto por 19 pacientes, 7 niños y 13 niñas, con una media de 3 años de edad. El grupo pos-inicio incluyó a 10 pacientes, 7 niños y 3 niñas, con una media de 7.5 años de edad. El primer grupo se compuso de pacientes recabados en 61.5 meses y el segundo en 2 meses, así, la incidencia del primero grupo fue de 0.3 por mes, mientras que en el segundo grupo fue de 5 por mes (el artículo original reporta 10 por mes, pero si el total de pacientes del segundo grupo fue de 10 y las fechas en que acudieron los pacientes del segundo grupo van del 18 de febrero al 20 de abril, esos son 2 meses, no 1).

La provincia italiana de Bergamo, una población especialmente afectada por la epidemia de SARS-CoV-2, se registró un brote de enfermedad de Kawasaki.

Estos grupos reportan diferencias clínicamente significativas. La incidencia de la enfermedad del primer grupo es, como ya se adelantó, de 0.3 contra 5 por mes. También ya adelantamos que la media en las edades de estos grupos difieren, siendo la del primer grupo 3 años, mientras la del segundo es de 7.5 años. Ahora bien, el involucramiento cardiaco, el síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki y el síndrome de activación de macrófagos son otras tres diferencias a considerar. En el primer grupo hubo 2 de 19 pacientes con involucramiento cardiaco, mientras que en el segundo grupo hubo 6 de 10, es decir, un poco menos de 1 de 10 en el primero y un poco más de 1 de 2 en el segundo. El síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki no se observó en ninguno de los 19 casos previos (en los 61.5 meses anteriores al inicio de la epidemia), mientras que 5 de 10 lo mostraron en los 2 meses posteriores al inicio de la epidemia. Lo mismo ocurrió con el síndrome de activación de macrófagos, ninguno de los 19 casos previos lo mostró y, nuevamente, se presentó en 5 de 10 posteriores al inicio de la epidemia. Finalmente, el tratamiento complementario con esteroides fue necesario solo en 3 de los 19 casos previos al inicio de la epidemia, pero se requirió en 8 de 10 tras el inicio de la epidemia.

Estos resultados alarman, pues apuntan a brotes de enfermedad de Kawasaki a nivel mundial. Los casos se espera sean generalmente más severos, con mayor involucramiento cardiaco y mayor síndrome de activación de macrófagos. Por supuesto, esta enfermedad esperamos verla en niños ligeramente mayores que en los que típicamente se observa. Aunque incierto con los datos con que contamos, es probable también, que los niños puedan verse ligeramente más representados en estos casos que las niñas.

También en Londres, Reino Unido, se han reportado casos ya de enfermedad de Kawasaki, como lo evidencia la correspondencia publicada en The Lancet el 6 de mayo del 2020. Además del cuadro clínico de enfermedad de Kawasaki estos niños presentaron concentraciones elevadas de proteína C reactiva, procalcitonina, ferritina, triglicéridos y dímero-D (concordante con enfermedad de Kawasaki). El involucramiento cardiaco en esta población fue evidenciado por altos niveles de enzimas cardiacas durante el curso de la enfermedad.